Neuronen aus direkter Reprogrammierung. Quelle: Lehrstuhl Prof. Götz Neuherberg, 07. März 2016. Nervenzellen lassen sich nach Gehirnverletzungen bisher nicht ersetzen.... Die Bildung von Nervenzellen (Neurogenese) im Gehirn ist beim Menschen überwiegend auf die Entwicklungsphase beschränkt und findet im Erwachsenenstadium nur noch in sehr wenigen Regionen des Vorderhirns statt. Daher kann der Körper nach Gehirnverletzungen, etwa durch ein Trauma, abgestorbene Nervenzellen nicht mehr ersetzen. Mit dem Ansatz, neue Nervenzellen aus Gliazellen, eigentlich Stützzellen des Hirngewebes, herzustellen, arbeitet Prof. Dr. Magdalena Götz, Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und Lehrstuhlinhaberin des Instituts Physiologische Genomik am Biomedizinischen Centrum der LMU. Erstmals gelang ihr eine solche Umwandlung in vivo in begrenztem Umfang im Jahre 2005. Es entstanden nur sehr wenige, noch unreife Neuronen, und viele von ihnen starben im Verlauf der ersten Wochen ab. Mit einer neuen Methode gelang es ihr und ihrem Team nun, die behandelten Gliazellen nahezu vollständig in Nervenzellen umzuwandeln, die über lange Wochen lebensfähig waren. Dafür fügten die Wissenschaftler einen bestimmten Faktor hinzu, der die Umwandlung in Neurone veranlasst, und eine weitere Substanz, die das Überleben der Zellen fördert und den oxidativen Stress blockiert. Zunächst hatte die Gruppe die Umwandlung von Gliazellen in Nervenzellen in Zellkultur untersucht, und festgestellt, dass sehr viele Zellen bei diesem Vorgang sterben. In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Dr. Marcus Conrad (Helmholtz Zentrum München und Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen, DZNE) entdeckten die Wissenschaftler zu ihrer Überraschung, dass nur die Neurone, nicht aber die Gliazellen einen besonderen Zelltod sterben, nämlich den Tod der ‚Ferroptosis’. Dieser beruht auf einem Übermaß an reaktivem Sauerstoff in der Zelle, das entsteht, wenn sich Gliazellen zu schnell auf den Stoffwechsel der Nervenzellen umstellen. Die Zellen produzieren sehr viele reaktive Sauerstoffmoleküle, ihnen fehlen aber noch die entsprechenden Schutzmechanismen.
Schutz vor oxidativem Stress
In vivo zeigen sich diese völlig neuen Befunde aus der Zellkultur mit einem noch dramatischeren Effekt. Wenn Gliazellen nach traumatischer Gehirnverletzung nur mit einem Faktor, der die Bildung von Nervenzellen veranlasst, transduziert werden, wandeln sich nur etwa zehn Prozent aller Gliazellen in Nervenzellen um. Werden sie aber zusätzlich mit dem Protein Bcl-2 vor dem Zelltod geschützt, sind es rund 80 Prozent. Bekommen die Zellen außerdem noch Vitamin E als Schutz vor oxidativem Stress, erreicht man fast hundert Prozent, und die umgewandelten Nervenzellen zeigen einen erstaunlichen Reifegrad. „Unsere Ergebnisse revolutionieren den innovativen Ansatz, aus Gliazellen nach Gehirnverletzung Nervenzellen zu machen und so abgestorbene Nervenzellen auch wieder ersetzen zu können“, sagt Erstautor Sergio Gascón. „Die Zusammenarbeiten innerhalb des Helmholtz Zentrums waren hierfür essentiell, da wir ansonsten nie den Mechanismus der Ferroptose in diesem Zusammenhang entdeckt hätten.“ Ansätze zu neuen Therapien gegen Erkrankungen des Gehirns wie zum Beispiel Schlaganfall oder Demenzerkrankungen konzentrieren sich vor allem darauf, untergegangene Nervenzellen zu ersetzen. Stammzellen sind aber kaum noch vorhanden im menschlichen Gehirn. „Daher erlaubt der Ansatz, neue Nervenzellen aus Gliazellen herzustellen, auch Gehirnregionen zu reparieren, die weit weg von Stammzellnischen sind“, betont Magdalena Götz. „Zum ersten Mal haben wir jetzt nicht nur viele, sondern auch richtig reife Nervenzellen erzeugen können. Nun können wir deren Verknüpfungen mit den verbliebenen Nervenzellen untersuchen – um festzustellen, ob sie sich auch richtig in das Nervenzellnetzwerk integrieren.“Weitere Informationen
Gascón, S. et al. (2015): Identification and successful negotiation of a metabolic checkpoint in direct neuronal reprogramming. Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2015.12.003 Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. Das Helmholtz Zentrum München ist Partner im Deutschen Zentrum für Diabetesforschung e.V. Das Institut für Stammzellforschung (ISF) untersucht die grundlegenden molekularen und zellulären Mechanismen der Stammzellerhaltung und -differenzierung. Daraus entwickelt das ISF Ansätze, um defekte Zelltypen zu ersetzen, entweder durch Aktivierung ruhender Stammzellen oder Neuprogrammierung anderer vorhandener Zelltypen zur Reparatur. Ziel dieser Ansätze ist die Neubildung von verletztem, krankhaft verändertem oder zugrunde gegangenem Gewebe. Die LMU ist eine der führenden Universitäten in Europa mit einer über 500-jährigen Tradition. Sie bietet ein breites Spektrum aller Wissensgebiete – die ideale Basis für hervorragende Forschung und ein anspruchsvolles Lehrangebot. Es reicht von den Geistes- und Kultur- über Rechts-, Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bis hin zur Medizin und den Naturwissenschaften. 14 Prozent der 50.000 Studierenden kommen aus dem Ausland – aus insgesamt 125 Nationen. Das Know-how und die Kreativität der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bilden die Grundlage für die herausragende Forschungsbilanz der Universität. Der Erfolg der LMU in der Exzellenzinitiative, einem deutschlandweiten Wettbewerb zur Stärkung der universitären Spitzenforschung, dokumentiert eindrucksvoll die Forschungsstärke der Münchener Universität.