Roquin erkennt neu entdecktes RNA-Motiv in Genen

Ausschnitt aus der Kristallstruktur der Roquin ROQ-Domäne (grau, im Hintergrund angedeutet) im Komplex mit der neu identifizierten Hexa-loop RNA-Haarnadel / Quelle: HMGU
Neuherberg, 24. März 2016. Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München haben eine bisher... Roquin spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen. Durch sein regulierendes Eingreifen in die Expression von Proteinen ist Roquin von zentraler Bedeutung für die immunologische Toleranz des Körpers. „Die Aufklärung der Ziel-mRNA und deren Erkennung stellt die Basis im Verständnis der Roquinfunktion dar, die zukünftige pharmakologische Modulationen ermöglichen wird“, sagt Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie (STB) am Helmholtz Zentrum München.

Struktur und Funktion neuer regulatorischer Motive in der Boten-RNA

Während die Transkription im Zellkern auf dem Erkennen von Sequenzen in der DNA beruht, setzt die posttranskriptionale Genregulation im Zytoplasma durch RNA-Bindeproteine an der Bindung von Sekundärstruktur und Sequenz der RNA an. Daraus resultieren dynamische und hochkomplexe Regulationsmechanismen, die eine zentrale Bedeutung bei der Entstehung von physiologischen und pathologischen Immunreaktionen besitzen.

Das Verständnis dieser molekularen Vorgänge sind die Grundlagen, um die pathologischen Immunreaktionen besser zu verstehen. „Die Identifizierung unterschiedlicher Sequenzmotive in mRNAs, die von Roquin gebunden werden, ermöglicht uns jetzt herauszufinden, wie diese verschiedenen Strukturen in größeren cis-regulatorischen Sequenzen in den von Roquin kontrollierten RNA-Molekülen zusammenarbeiten“, so Prof. Dr. Vigo Heissmeyer, Leiter der Abteilung Molekulare Immunregulation (AMIR) am Helmholtz Zentrum München.

Überraschenderweise zeigten die  Untersuchungen, dass nicht nur ein bisher bekanntes RNA-Haarnadelmotiv mit drei ungepaarten Basen, sondern auch ein neuartiges Motiv bestehend aus einer Schleife mit sechs ungepaarten Basen, von Roquin erkannt wird. „Die strukturelle Aufklärung der zugrundeliegenden Proteine ist hier ein wichtiger Ansatz, um die molekularen Grundlagen immunologischer Prozesse im Detail zu verstehen, und kann in Zukunft neue Wege für eine gezielte Therapie von Immunerkrankungen eröffnen,“ ergänzt Prof. Dr. Dierk Niessing, Leiter der Arbeitsgruppe RNA-Biologie am Institut für Strukturbiologie.

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Original-Publikation:
Janowski, R. et al. (2016). Roquin recognizes a non-canonical hexaloop structure in the 3'-UTR of Ox40, nature communications; DOI: 10.1038/ncomms11032
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Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören.

Das Institut für Strukturbiologie (STB) erforscht die Raumstruktur biologischer Makromoleküle, analysiert deren Struktur und Dynamik und entwickelt NMR-spektroskopie Methoden für diese Untersuchungen. Ziel ist es, molekulare Mechanismen der biologischen Aktivität dieser Moleküle und ihre Beteiligung an Krankheiten aufzuklären. Die Strukturdaten werden als Grundlage für die rationale Entwicklung kleiner Molekülinhibitoren in Verbindung mit Ansätzen der chemischen Biologie angewandt. Die Abteilung Molekulare Immunregulation (AMIR) erforscht molekulare Mechanismen von physiologischen und pathologischen Immunantworten wie z.B. Autoimmunerkrankungen Typ-1-Diabetes und Lupus erythematodes. Das Ziel von AMIR ist, die molekularen Programme in T-Zellen, die die Unterscheidung zwischen körpereigenen und körperfremden Strukturen ermöglichen, zu verstehen. Im Fokus stehen post-transkriptionale Genregulationen.