Regulierter nekrotischer Zelltod: Neue Ansätze der Pharmakotherapie

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Neuherberg, 4. April 2016. Bei zahlreichen Erkrankungen geht Gewebe aufgrund der regulierten... Schädigende Einflüsse wie beispielsweise Toxine oder ein vorübergehender Sauerstoffmangel im Gewebe können zum Zelltod führen, und das betroffene Gewebe entzündet sich. Es werden Makrophagen angelockt, die Botenstoffe wie den Tumornekrosefaktor ausschütten. Dadurch werden im Bereich der initialen Gewebeschädigung neben der Apoptose auch regulierte nekrotische Zelltodwege ausgelöst. „Dieser induzierte regulierte Zelltod kann pharmakologisch blockiert werden“, fassen Dr. Marcus Conrad und Dr. José Pedro Friedmann Angeli den Wissensstand zusammen. Beide forschen am Institut für Entwicklungsgenetik des Helmholtz Zentrums München. Je nach Gewebeart heilt diese Läsion durch Nachwachsen der Zellen komplett ab, beispielsweise Darmzellen nach einer Virusinfektion. In anderen Fällen ersetzt der Körper nekrotische Gewebeteile durch eine Narbe aus Bindegewebe, etwa im Herzmuskel nach einem Herzinfarkt, mit entsprechenden Funktionseinschränkungen. Neue Ansätze zur Therapie  „Lange Zeit ging man davon aus, dass nur die Apoptose mit Inhibitoren verhindert werden kann, um degenerative Erkrankungen zu verhindern“, so Conrad. „Allerdings hat sich in den letzten Jahren herausgestellt, dass auch der nekrotische Zelltod über klar definierte Bahnen läuft und durch kleine Moleküle manipuliert werden kann.“ Vielen Erkrankungen liegen auch keine Apoptose-Vorgänge zu Grunde, sondern regulierte nekrotische Zelltodsignalwege. Diese Vorgänge lassen sich pharmakologisch modulieren. Sie gelten als potenzielle Zielstrukturen für Therapien im Bereich degenerativer Erkrankungen und Tumorerkrankungen. „Aufgrund dieser neuen Erkenntnisse haben Wissenschaftler in den letzten Jahre begonnen, neue, hoch spezifische Moleküle zu entwickeln“, ergänzt Marcus Conrad. Als wichtige Beispiele nennt er Necrostatin bei der Nekroptose* oder Ferrostatin sowie Liproxstatin bei der Ferroptose**. Damit sei es nicht nur gelungen, Zelltodsignalwege besser zu verstehen, sondern auch Grundlagen für die präklinische und klinische Entwicklung neuer Medikamente zu schaffen. Perspektivisch hofft Marcus Conrad auf Möglichkeiten, den regulierten nekrotischen Zelltod in Krebszellen auszulösen zu können, wodurch sich neue vielversprechende Therapieansätze zur effizienten Krebsbehandlung erschließen würden. Weitere Informationen Originalveröffentlichung: Conrad, M. et al., “Regulated necrosis: disease relevance and therapeutic opportunities“. Nature Reviews, doi:10.1038/nrd.2015.6. Link zur Originalpublikation * Nekroptose: Bereits im Jahr 2005 prägte Junying Yuan den Namen Nekroptose, eine Mischform aus Apoptose und Nekrose (Nat Chem Biol 2005, 1(2):112-9). Nekroptose zeichnet sich durch die Aktivierung ähnlicher Todesrezeptoren wie bei der Apoptose aus, jedoch gehen die Zellen anschließend per Nekrose zu Grunde. **Ferroptose: Die Ferroptose ist eine neu entdeckte Form des regulierten Zellsterbens und an zahlreichen krankheitsfördernden Prozessen beteiligt.

Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören. Durch eine steigende Lebenserwartung nehmen sowohl altersbedingte, als auch soziologische und umweltbedingte Einflüsse auf die Gene zu. Diese Veränderungen des genetischen Materials untersucht das Institut für Entwicklungsgenetik (IDG). Im Forschungsbereich Mouse Genetics werden genetische Tiermodelle zur Erforschung verschiedener Erkrankungen entwickelt. Diese Modelle werden im Disease Modelling analysiert, um Genfunktionen und Zellprozesse zu identifizieren und den Einfluss von Umwelt und Alterungsprozessen zu bewerten. Ein Schwerpunkt liegt dabei in der Untersuchung neurologischer und psychiatrischer Krankheiten.