Zelltod mit Ansage

Nervenzellen der Großhirnrinde, immungefärbt für Uhrf1 (rot). Bild: Vidya Ramesh
Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität haben... Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München und der Ludwig-Maximilians-Universität haben aufgeklärt, wie epigenetische Mechanismen in frühen Phasen der Neurogenese zum späteren Absterben von Nervenzellen führen. Ihre Ergebnisse wurden jetzt in Genes and Development veröffentlicht.   Die Entwicklung von Nervenzellen aus Stamm- und Vorläuferzellen – die sogenannte Neurogenese - ist ein komplexer Prozess, bei dem alle Entwicklungsschritte streng reguliert ablaufen. Forscher um Prof. Dr. Magdalena Götz, Direktorin des Instituts für Stammzellforschung am Helmholtz Zentrum München und Inhaberin des Lehrstuhls für Physiologische Genomik an der LMU, haben nun gezeigt, dass epigenetische Mechanismen bereits in einem frühen Stadium der Entwicklung eine wichtige Rolle für das spätere Zellschicksal spielen.   Um den Einfluss früher epigenetischer Modifikationen auf die Entwicklung der Nervenzellen zu untersuchen, schalteten die Wissenschaftler im Mausmodell ein bestimmtes Gen aus, das Gen Uhrf1. „Von ihm ist bekannt, dass es mehrere epigenetische Funktionen hat, u.a. die DNA Methylierung steuert und ausschließlich in sehr frühen Stadien der  Neurogenese aktiv ist“, sagt Götz.  Durch die DNA Methylierung werden Gene in der Regel abgeschaltet. Das Ausschalten von Uhrf1 hatte zur Folge, dass eigentlich stillgelegte retrovirale Gensequenzen nach Demethylierung mithilfe sogenannter Tet-Enzyme dann aktiviert wurden. Diese Aktivierung blieb auch in späteren Stadien der Neurogenese und postnatal bestehen – die Zelle konnte also die einmal erfolgte Fehlsteuerung nicht mehr reparieren.   Langfristig führt eine Aktivierung von retroviralen Sequenzen zu weiteren Fehlern in der Genregulation und zur Anreicherung retroviraler Proteine in der Zelle. Dadurch werden die Zellen zunehmend geschädigt, bis es zum massiven Zelltod kommt. „Unsere Ergebnisse zeigen, dass Schlüsselfaktoren der frühen Neurogenese wie das Gen Uhrf1 weitreichende Auswirkungen auf das Zellschicksal haben, deren Folgen sich erst Wochen später zeigen“, sagt Götz. „Unser Modell ermöglicht einen faszinierenden Einblick in diese Mechanismen, die auch für das Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen wichtig sind.“  

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Originalveröffentlichung: Ramesh, V. et al., Loss of Uhrf1 in neural stem cells leads to activation of retroviral elements and delayed neurodegeneration. Genes & Dev., doi: 10.1101/gad.284992.11  Das Helmholtz Zentrum München verfolgt als Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt das Ziel, personalisierte Medizin für die Diagnose, Therapie und Prävention weit verbreiteter Volkskrankheiten wie Diabetes mellitus und Lungenerkrankungen zu entwickeln. Dafür untersucht es das Zusammenwirken von Genetik, Umweltfaktoren und Lebensstil. Der Hauptsitz des Zentrums liegt in Neuherberg im Norden Münchens. Das Helmholtz Zentrum München beschäftigt rund 2.300 Mitarbeiter und ist Mitglied der Helmholtz-Gemeinschaft, der 18 naturwissenschaftlich-technische und medizinisch-biologische Forschungszentren mit rund 37.000 Beschäftigten angehören.   Das Institut für Stammzellforschung (ISF) untersucht die grundlegenden molekularen und zellulären Mechanismen der Stammzellerhaltung und -differenzierung. Daraus entwickelt das ISF Ansätze, um defekte Zelltypen zu ersetzen, entweder durch Aktivierung ruhender Stammzellen oder Neuprogrammierung anderer vorhandener Zelltypen zur Reparatur. Ziel dieser Ansätze ist die Neubildung von verletztem, krankhaft verändertem oder zugrunde gegangenem Gewebe.   Die LMU ist eine der führenden Universitäten in Europa mit einer über 500-jährigen Tradition. Sie bietet ein breites Spektrum aller Wissensgebiete – die ideale Basis für hervorragende Forschung und ein anspruchsvolles Lehrangebot. Es reicht von den Geistes- und Kultur- über Rechts-, Wirtschafts- und Sozialwissenschaften bis hin zur Medizin und den Naturwissenschaften. 15 Prozent der 50.000 Studierenden kommen aus dem Ausland – aus insgesamt 130 Nationen. Das Know-how und die Kreativität der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bilden die Grundlage für die herausragende Forschungsbilanz der Universität. Der Erfolg der LMU in der Exzellenzinitiative, einem deutschlandweiten Wettbewerb zur Stärkung der universitären Spitzenforschung, dokumentiert eindrucksvoll die Forschungsstärke der Münchener Universität.